类风湿关节炎（RA）致残率高，我国患病人数超过600万，给社会带来沉重的负担。近年来研究提示肠道微生态的改变可能参与了RA免疫紊乱，但其中的因果性及具体机制有待进一步阐明。 

　　2023年4月12日，来自南方医科大学南方医院风湿病诊疗中心李娟团队以及南方医科大学珠江医院检验科周宏伟团队在Cell Host & Microbe 杂志发表题为Fusobacterium nucleatum aggravates rheumatoid arthritis through FadA-containing outer membrane vesicles文章，发现RA患者肠道中的具核梭杆菌可通过分泌并向关节输送含毒力因子FadA的外膜囊泡，活化滑膜巨噬细胞的Rab5a-YB-1轴，从而促进关节炎症。 

　　该团队纳入RA患者及健康人群，对粪便进行16s测序以及q-PCR验证，发现具核梭杆菌（F. nucleatum）在RA患者肠道菌群中富集，并与疾病严重程度和血清炎症细胞因子水平正相关；进一步应用RA小鼠模型，通过单菌移植以及抗生素清除实验，证实了具核梭杆菌可以促进关节炎；应用动物活体成像、蛋白质组学、同源重组等实验技术，发现细菌来源外膜囊泡是具核梭杆菌发挥促炎作用的媒介：具核梭杆菌分泌的携带FadA蛋白的外膜囊泡能够到达小鼠关节并介导关节炎症。 

　　研究通过转录组测序、免疫共沉淀以及基因敲除小鼠验证，发现具核梭杆菌外膜囊泡携带的FadA蛋白能够被滑膜巨噬细胞吞噬，进而上调GTP酶Rab5a水平，并增强其与转录因子YB-1的互作以及YB-1入核，从而促进炎症因子表达；在RA患者关节液中鉴定到含有FadA的外膜囊泡，并且与对照人群相比，RA患者滑膜巨噬细胞中FadA-Rab5a-YB-1轴显著上调。 

　　RA患者滑膜中FadA（红色荧光）定位图片 

　　本研究首次证明了肠道菌群来源外膜囊泡这一新途径在RA发病中的重要作用，发现肠道中致病性的具核梭杆菌能够分泌并向关节部分输送含毒力因子FadA的外膜囊泡，通过Rab5a-YB-1轴活化滑膜巨噬细胞，从而促进关节炎症。这些发现为肠道微生态参与RA病理机制提供了重要因果机制证据，也为RA提供了新的潜在治疗靶点。 

　　南方医科大学博士生洪睦铿、珠江医院李壮副教授与南方医院刘海华博士为本文共同第一作者，南方医院李娟教授、珠江医院周宏伟教授、南方医院陈世贤医师为共同通讯作者。 

　　（来源：BioArt） 

　　原文出处：Hong M, Li Z, Liu H, Zheng S, Zhang F, Zhu J, Shi H, Ye H, Chou Z, Gao L, Diao J, Zhang Y, Zhang D, Chen S, Zhou H, Li J. Fusobacterium nucleatum aggravates rheumatoid arthritis through FadA-containing outer membrane vesicles. Cell Host Microbe. 2023 Apr 5:S1931-3128(23)00123-3. doi: 10.1016/j.chom.2023.03.018. Epub ahead of print. PMID: 37054714.