据世界卫生组织（WHO）统计，抑郁症已成为世界第四大疾病，也是导致残疾的主要原因之一。据估计，全球抑郁症患者超过3.5亿。然而至今，抑郁症的发病机制仍是一个悬而未决的问题，导致了治疗率低和复发率高的现状。因此，迫切需要对其病理生理学有新的认识。

　　近日，Cell Metabolism 期刊发表了一篇题为：Microbiota alterations in proline metabolism impact depression 的研究论文。

　　该研究应用多组学方法，证明高水平的膳食和血浆脯氨酸与抑郁症的严重程度显著相关。

　　近年来，由于被证明可以控制认知功能和抑制性行为，“微生物组-肠-脑”轴被认为是抑郁症的新靶点。微生物组通过内分泌、免疫和神经活性途径影响肠道与大脑的交流，其中涉及微生物源性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）和相关代谢物等。

　　然而，此前的研究没有考虑已知影响抑郁症或肠道微生物组组成的基本混杂变量，尤其是饮食或精神药物治疗。因此，得出了不一致的结论。

　　在这项新研究中，研究团队采用综合性纵向、多队列和多组学方法探索了抑郁症中“微生物组-肠-脑轴”相互作用的分子机制。

　　首先，他们纳入了一项涉及116名参与者的纵向研究队列，其中轻度抑郁症患者47人、重度抑郁症患者25人，以及健康参与者44人。通过结合抑郁症筛查量表（PHQ-9）分析肠道微生物组组成、功能与抑郁症的关系，研究人员发现，健康参与者与抑郁症患者之间微生物组组成存在显著差异，微生物组功能和与谷氨酸/GABA代谢相结合的代谢物，尤其是脯氨酸与抑郁症有关。

　　脯氨酸是一种非必需氨基酸，它几乎存在于所有的蛋白质中，在体内的含量非常丰富，仅次于谷氨酰胺和丙氨酸。

　　通过进一步研究，他们发现，循环脯氨酸水平取决于肠道微生物组。那些脯氨酸摄入量高但血浆脯氨酸水平低的参与者的肠道微生物组与低水平抑郁症相关的微生物组相似，并且富含参与脯氨酸转运和代谢的细菌基因。

　　为了进一步研究膳食脯氨酸对抑郁症的直接影响，研究人员又在小鼠中进行了研究。他们发现，补充脯氨酸的小鼠具有更高的循环脯氨酸水平和抑郁样行为。

　　随后，研究人员将抑郁症患者的微生物组通过粪菌移植定植到已被抗生素处理过的小鼠肠道中。

　　他们发现，接受高水平脯氨酸的啮齿动物表现出更严重的抑郁样行为，并且在它们的大脑中观察到与脯氨酸转运相关的不同基因。

　　研究人员表示，粪菌移植将抑郁症表型从人类转移到小鼠中，以及移植后改变脯氨酸转运的证据表明，脯氨酸可能与抑郁症之间存在因果关系。

　　最后，研究人员在黑腹果蝇中建立了压力诱发的情绪障碍模型，进一步探索了脯氨酸和GABA脑转运蛋白在抑郁症中的作用，以确定这种因果关系。

　　果蝇这种模式生物很容易在无菌条件下产生与GABA产量高或低的野生型微生物组相关的单一菌种。研究人员从与摄入脯氨酸且与抑郁有关的人肠道微生物组中分离出阴沟肠杆菌（E.cloacae）和植物乳杆菌（L.plantarum），并分别添加到果蝇的无菌饲料中。

　　他们发现，单一定植阴沟肠杆菌的果蝇表现出更明显的抑郁样症状，如食欲不振，在应激状态下的攀爬动机明显降低。然而，在同样条件下，单一定植乳杆菌的果蝇没有表现出食欲不振，而且，更能克服它们之后面临的挑战。

　　上述结果表明产生高水平GABA的细菌，如植物乳杆菌能帮助果蝇对抑郁样状态有更好的保护。

　　随后，研究人员在转基因果蝇中敲除了将脯氨酸运输到大脑的通道，并进行了同样的实验。他们发现，由于脯氨酸无法抵达大脑，果蝇对抑郁症有了很强的抵抗能力。

　　这些结果首次表明脯氨酸的重要性及其对人类抑郁情绪的影响。研究人员表示，这项新研究为寻找基于饮食的抑郁症潜在疗法开辟了新的道路。

    （来源：Brainology）

　　原文出处：Mayneris-Perxachs J, Castells-Nobau A, Arnoriaga-Rodríguez M, et al. Microbiota alterations in proline metabolism impact depression. Cell Metab. 2022 May 3;34(5):681-701.e10. doi: 10.1016/j.cmet.2022.04.001. PMID: 35508109.

　　链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35508109/